五谷化糖丸商家电话：小胶质细胞在神经性疼痛的发生或维持中的可能作用
发布时间：2022-08-01 10:18:07
神经性疼痛是由外伤（例如截肢和神经损伤）或全身性疾病（例如糖尿病、病毒感染和癌症）引起的外周或中枢神经损伤导致的。神经性疼痛的一个关键事件是从急性疼痛到慢性疼痛的转变。然而，这种转变的潜在机制在很大程度上仍然未知。近来，对神经性疼痛机制的理解已经从以神经为中心扩展到胶质细胞的相互作用。有研究表明，周围神经损伤后，包括星形胶质细胞和小胶质细胞在内的脊髓神经胶质细胞被激活，随后通过释放一些使脊髓神经元敏感的神经胶质介质而导致慢性疼痛。此外，周围神经损伤会将循环单核细胞招募到损伤部位，这也可以释放导致周围神经元过度活跃的促炎介质。
小胶质细胞包含一个独特的神经胶质细胞亚群 (5–10%)，作为中枢神经系统 (CNS) 中的主要免疫细胞。静息小胶质细胞通过监测脑和脊髓微的环境，具有高度动态特性。周围神经损伤后，脊髓小胶质细胞从静止状态转变为反应状态，细胞表面蛋白表达发生显著变化，并释放多种促炎介质。抑制这些小胶质细胞衍生的分子会强烈抑制疼痛样超敏反应，这表明小胶质细胞反应是神经性疼痛的关键组成部分。然而，没有证据直接说明小胶质细胞在神经性疼痛的发生或维持中的确切作用。
梅奥医院的伍龙军团队在2016年发表在Nature Communications期刊上一篇题为“Microglia and monocytes synergistically promote the transition from acute to chronic pain after nerve injury”的文章，探索了小胶质细胞在神经性疼痛的发生或维持中的可能作用及其机制。
首先，研究团队利用转基因小鼠（CX 3 CR1 CreER/+ :R26 iDTR/+ ) 配合他莫昔芬(TM)和白喉毒素(DT)来控制CX 3 CR1+细胞的消融，并直接研究了CX 3 CR1 +细胞在L4SNT（一种完善的神经病理性小鼠模型）后慢性疼痛行为中的作用。结果发现CX 3 CR1 +细胞耗竭SNT小鼠五谷化糖多少钱一盒哪里有售后的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏都被推迟了至少2周（图1e,f）。使用集落刺激因子受体拮抗剂消融大脑中的小胶质细胞得到了同样的结果。这些结果证实，操纵脊髓小胶质细胞和背根神经节(DRG)巨噬细胞的数量能够影响神经性疼痛的发展。
图1. CX 3 CR1 +细胞群的消融可防止神经性疼痛的发展。
小胶质细胞和巨噬细胞的一个独特属性是它们耗竭后快速重新填充CNS的能力。为了测试重新填充的小胶质细胞和巨噬细胞是否在神经性疼痛的发展中起作用，研究团队耗竭了CX 3 CR1 +细胞并允许它们重新填充一周。然后在这些小鼠进行了SNT处理。结果表明，重新填充的小胶质细胞和巨噬细胞具有功能性，能够在周围神经损伤后引发神经性疼痛（图2e, f），这也表明来自外周神经损伤的信号（如 CSF-1或ATP ）能够招募小胶质细胞发展神经性疼痛样超敏反应，这是一个关键时期。
图2. 重新填充的小胶质细胞和巨噬细胞能够参与神经性疼痛的发展。
SNT后的神经性超敏反应从预处理后(postoperative day, POD) 1-3天逐渐发展，并在POD7后完全建立。为了直接评估CX 3 CR1 +细胞在神经性疼痛的发展和起始中的作用， 在SNT早期(POD3)和晚期(POD7)阶段通过DT注射暂时消融 CX 3 CR1 +细胞。有趣的是，行为实验表明机械性异常性疼痛在POD7时显著逆转，此外，减少的机械性异常性疼痛持续存在，持续到POD14（图3d），尽管在这个阶段小胶质细胞已经在很大程度上重新填充了脊髓。这些结果表明 CX 3 CR1 +细胞在神经性疼痛的开始过程中是至关重要的。
接下来，为了探索是否需要CX 3 CR1 +细胞来维持神经性超敏反应，研究者们在POD7和POD9处施用DT，在POD11处完全耗尽脊髓小胶质细胞和大多数 DRG巨噬细胞。令人惊讶的是，发现CX 3 CR1 +细胞消融的小鼠机械性异常性疼痛只是暂时逆转，此外，机械性异常性疼痛至少持续到 POD14（图 3e）。总之，以上的结果表明CX 3 CR1 +细胞参与神经病理性疼痛状态的启动，但仅在维持神经病理性疼痛中短暂需要。
图3. 早期而非晚期 CX 3 CR1 +细胞消融可逆转神经性疼痛。
氯膦酸盐脂质体被用来消耗血液和组织吞噬细胞，包括单核细胞和巨噬细胞。应用氯膦酸盐脂质体消耗了CD11b + CX 3 CR1 +单核细胞，但不消耗DRG巨噬细胞或脊髓小胶质细胞。在SNT之前和之后立即将氯膦酸盐脂质体（16 ml kg -1，ip）应用于野生型小鼠。发现氯五谷化糖正品官方网站膦酸盐脂质体治疗并没有改变机械性异常性疼痛（图4d）。这些结果表明，神经性疼痛诱导不需要循环单核细胞。因此，CX 3 CR1 +细胞耗竭小鼠中消除的疼痛样超敏反应可能是由于CNS小胶质细胞和/或DRG 驻留巨噬细胞的丧失。
图4. 外周单核细胞的消耗不影响神经性疼痛的发展。
在CX 3 CR1 CreER/+ :R26 iDTR/+小鼠中，TM和DT应用之间的3周间隔似乎能够选择性地消耗中枢神经系统常驻小胶质细胞而不是血液CX 3 CR1 +单核细胞和 DRG巨噬细胞。然而结果出人意料，中枢神经系统常驻小胶质细胞的选择性消耗延迟但没有逆转周围神经损伤后的神经性超敏反应(图5e）。到目前为止，已经证明CX 3 CR1 +细胞的消耗消除了神经性疼痛，而外周单核细胞或小胶质细胞耗竭不影响或仅延迟SNT后疼痛样超敏反应的发展。这些结果表明，神经病理性疼痛的完全发展需要常驻小胶质细胞和单核细胞。
图5. 小胶质细胞耗竭延迟但不能阻止神经性疼痛的发展。
用氯膦酸盐和DT，脊髓小胶质细胞、DRG 巨噬细胞和血液CX 3 CR1 +细胞在SNT后大部分在POD3耗尽。我们发现机械性异常性疼痛 (图6e）和热痛觉过敏在氯膦酸盐和DT后与没有治疗的对照小鼠相比完全被预防。这些结果表明外周单核细胞和常驻小胶质细胞都是神经性疼痛的发展所必需的。因此，CX 3 CR1 +细胞的两个群体可能协同促进周围神经损伤后从急性疼痛到慢性疼痛的转变。
图6. 小胶质细胞消融加外周单核细胞耗竭可防止神经性疼痛的发展。
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